Tocilizumabe

Tocilizumabe (TCZ) é um anticorpo monoclonal humanizado, uma droga que bloqueia a ação da interleucina-6 (IL-6), uma proteína que promove a inflamação crônica na Artrite reumatoide (AR). Em pacientes com essa doença, observam-se níveis elevados de IL-6 nas articulações e seus níveis no sangue relacionam-se à atividade da doença, ou seja, se está ativa ou em remissão.

Trata-se de um medicamento imunobiológico indicado, pela ANVISA, para o tratamento de:

  • Artrite Reumatoide (AR) grave, ativa e progressiva em pacientes adultos não tratados previamente com metotrexato; adultos com respostas inadequadas ou falha no tratamento com, pelo menos, um medicamento antirreumático convencional/sintético modificador da doença (ou sDMARD), incluindo, necessariamente, o metotrexato; adultos com respostas inadequadas ou falha no tratamento com um medicamento imunobiológico do tipo anti-TNF, como adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercepte, infliximabe e golimumabe. 

Por outro lado, o medicamento não é indicado para :
  • pessoas com hipersensibilidade (alergia) conhecida a Tocilizumabe ou aos componentes da fórmula do medicamento (polissorbato 80, sacarose, fosfato de sódio);
  • pessoas com infecções graves ativas.

Já é sabido que pacientes em uso de imunobiológicos apresentam maior risco de infecções graves, particularmente no primeiro ano de tratamento, se comparados com pacientes recebendo medicamentos DMARD sintéticos convencionais. Os elementos-chave relacionados ao maior risco de infecção são: idade maior que 60 anos, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), insuficiência renal crônica, infecções graves prévias, uso de corticoides: o uso maior ou igual a 7,5mg de prednisona, por exemplo, aumenta o risco em 2,3 vezes (Saad et al, 2019, p. 725-726). 
Assim sendo, é importante atentar-se para as advertências e recomendações a seguir, assim como para as possíveis reações adversas decorrentes do uso do medicamento.

Advertências e recomendações durante o tratamento

1. Infecções: foram relatadas infecções sérias e, em alguns casos, fatais em pacientes em tratamento com agentes imunossupressores, incluindo Tocilizumabe. Pacientes com infecções ativas (em que o agente causador ainda esteja presente e se multiplicando no corpo) não devem iniciar tratamento com Tocilizumabe e sua administração deve ser interrompida caso haja infecção grave, até que seja resolvida. 
O(A) médico(a) deverá ser informado caso o(a) paciente tenha histórico de infecções recorrentes ou caso tenha alguma outra doença de base (por exemplo, diabetes ou diverticulite, que é a inflamação do intestino delgado ou grosso) que possa levá-lo(a) a infecções. 
O(A) médico(a) deve ser imediatamente procurado(a) caso apareça qualquer sinal/sintoma sugestivo de infecção, para garantir a detecção rápida de infecções potencialmente graves e a instituição de tratamento apropriado. 

2. Complicações da diverticulite (divertículos são sacos que surgem na parede do intestino grosso): foram relatados eventos de perfuração diverticular como complicação de diverticulite em pacientes tratados com Tocilizumabe. Portanto, o medicamento deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de úlceras intestinais ou doença diverticular. Pacientes que apresentam sintomas potencialmente indicativos de complicações de doença diverticular, tais como dor abdominal, devem ser avaliados prontamente para que haja identificação precoce de perfuração gastrintestinal. 

3. Tuberculose: embora estudos clínicos não tenham demonstrado risco aumentado para tuberculose, não se pode descartar a possibilidade de reativação dessa doença; portanto, médicos e pacientes com histórico de infecção por tuberculose devem estar atentos quanto à manifestação de sintomas da doença e realizar periodicamente radiografia de tórax. Todos os pacientes devem ser avaliados para infecção latente* por tuberculose antes do início da terapia com Tocilizumabe e, se for o caso de infecção, devem ser tratados com terapia anti-micobacteriana padrão antes do início do tratamento com TCZ.

* Infecção latente é quando ocorre a infecção mas não há sintomas; infecção ativa é quando a doença está ativamente produzindo sintomas e o vírus pode ser transmitido para outras pessoas.

4. Reações de hipersensibilidade: reações graves de hipersensibilidade (inclusive anafilaxias, reação alérgica grave) foram relatadas em associação a Tocilizumabe. Tais reações necessitaram de interrupção permanente do medicamento e foram tratadas com corticosteroides injetáveis (medicamentos que podem ser utilizados em casos de alergia), com epinefrina e com outras medicações sintomáticas. 
Os eventos de hipersensibilidade grave e anafilaxia ocorreram em pacientes tratados com uma variedade de doses de Tocilizumabe, com ou sem terapias concomitantes, pré-medicações e/ou reação de hipersensibilidade prévia. Se ocorrer uma reação anafilática ou outra reação de hipersensibilidade séria, o(a) paciente deve interromper imediatamente a administração e procurar o(a) médico(a). 

5. Doença hepática ativa e insuficiência hepática: o(a) médico(a) deverá ser informado caso o(a) paciente possua alguma doença ativa no fígado ou insuficiência hepática. 

6. Hepatotoxicidade: observou-se elevação leve a moderada das transaminases hepáticas (substâncias existentes no fígado, responsáveis por sua função) associada ao tratamento com Tocilizumabe. Os aumentos nas transaminases foram mais frequentemente observados quando medicamentos que são conhecidos por serem tóxicos para o fígado, como metrotexato, foram administrados em combinação com Tocilizumabe. 
Lesões hepáticas graves induzidas por medicamentos, incluindo insuficiência hepática aguda, hepatite e icterícia, foram observadas com Tocilizumabe. A lesão hepática grave ocorreu entre 2 semanas e mais de 5 anos após o início do tratamento. Foram relatados casos de insuficiência hepática que resultaram em transplante de fígado. 
Assim sendo, deve-se ter cuidado ao considerar a introdução de tratamento com Tocilizumabe em pacientes com elevação das transaminases: o tratamento não é recomendado a pacientes com transaminases acima de 5 vezes o limite da normalidade. Essas transaminases devem ser monitoradas a cada quatro a oito semanas durante os primeiros seis meses de tratamento, seguido pelo monitoramento a cada doze semanas após esse período. 

7. Reativação viral: a reativação viral, por exemplo, do vírus da hepatite B, tem sido relatada com terapias biológicas para Artrite Reumatoide.

8. Distúrbios desmielinizantes (distúrbios no cérebro ou na medula na qual ocorra uma alteração do tipo inflamação na bainha de mielina dos nervos, causando sintomas na sensação, nos movimentos, cognição e outras funções, dependendo dos nervos ou áreas envolvidas): o(a)s médico(a)s devem estar vigilantes quanto a sintomas potencialmente indicativos de início de distúrbios de desmielinização central. O potencial para a desmielinização central com Tocilizumabe é desconhecido até o momento, mas esclerose múltipla e polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica foram relatadas em estudos clínicos para Artrite reumatoide. 

9. Neutropenia (diminuição do número de um dos tipos de glóbulos brancos no sangue): o tratamento com Tocilizumabe associa-se a maior incidência de neutropenia; no entanto, parece não haver associação entre neutropenia e tratamento de infecções sérias nos estudos clínicos. Deve-se, ainda assim, ter cuidado ao considerar a introdução de tratamento com Tocilizumabe em pacientes com neutropenia. Na AR e na ACG, a contagem de neutrófilos deve ser monitorada de quatro a oito semanas após o início do tratamento e regularmente após esse período. Na AIJp e AIJs, tal contagem deve ser monitorada no momento da segunda administração e regularmente após esse período. 

10. Trombocitopenia (redução do número de plaquetas, células responsáveis pela coagulação do sangue): o tratamento com Tocilizumabe associa-se à redução do número de plaquetas; no entanto, parece não haver associação entre redução do número de plaquetas e o tratamento de casos graves de sangramento nos estudos clínicos. Deve-se, ainda assim, ter cuidado ao considerar a introdução de tratamento com Tocilizumabe em pacientes com número reduzido de plaquetas. Na AR e ACG, a contagem de plaquetas deve ser monitorada de quatro a oito semanas após o início do tratamento e regularmente após esse período. Na AIJp e AIJs, as plaquetas devem ser monitoradas no momento da segunda administração e regularmente após esse período.

11. Parâmetros lipídicos: foram observadas elevações nos níveis de lipídios (gordura), tais como colesterol, triglicérides e/ou LDL (popularmente conhecido como “mau colesterol”). Em pacientes tratados com Tocilizumabe, os níveis de lipídios devem ser monitorados de quatro a oito semanas após o início do tratamento. Os pacientes devem ser tratados de acordo com os protocolos clínicos locais para o tratamento de hiperlipidemia. 

12. Risco cardiovascular: pacientes com AR têm um risco elevado de doenças cardiovasculares e devem ter os fatores de risco (como hipertensão e hiperlipidemia) acompanhados e controlados como parte do seguimento de rotina. 

13. Gravidez: Tocilizumabe não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Um estudo em macacos não demonstrou risco potencial de malformações ao feto, mas demonstrou número maior de aborto espontâneo/óbito com dose elevada. A relevância desses dados para humanos é desconhecida, portanto, Tocilizumabe só deve ser usado se os potenciais benefícios clínicos provenientes de seu uso para a mãe excederem os potenciais riscos à saúde do feto.

14. Amamentação: não se sabe se Tocilizumabe é excretado no leite materno. Embora alguns tipos de anticorpos passem para o leite humano, a absorção desse medicamento pela criança por meio do aleitamento parece ser improvável, por causa da rápida desintegração dessas proteínas no estômago. A decisão em se manter/interromper o aleitamento materno ou manter/interromper a terapia com Tocilizumabe deve ser adotada levando-se em consideração o benefício do aleitamento materno para a criança e o benefício da terapia com Tocilizumabe para a paciente.

15. Síndrome de ativação macrofágica (SAM): trata-se de doença grave, com risco de morte, que pode se desenvolver em pacientes com Artrite idiopática juvenil sistêmica. Tocilizumabe não foi estudado em pacientes durante um episódio da SAM.


Interações com outros medicamentos

Em pacientes com Artrite reumatoide, metotrexato, anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) e corticosteroides não influenciaram a farmacocinética (etapas de transformação do medicamento dentro do organismo, desde sua ingestão até eliminação) de Tocilizumabe. 

Em pacientes com Arterite de células gigantes, não foi observado efeito acumulativo da dose de corticosteroide sobre a exposição a Tocilizumabe. 

Não há experiência do uso de Tocilizumabe em combinação com medicamentos biológicos antagonistas de TNF ou outros tratamentos biológicos, portanto, uso de Tocilizumabe com outros agentes biológicos não é recomendado. 

Ao introduzir ou interromper tratamento com Tocilizumabe em pacientes tratados com atorvastatina, bloqueadores dos canais de cálcio, teofilina, varfarina, fenitoína, ciclosporina ou benzodiazepínicos, deve-se monitorar as doses desses medicamentos, pois podem requerer ajuste, a fim de manter o efeito terapêutico. 


Possíveis reações adversas

  • Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam esse medicamento):
    • infecções de vias aéreas superiores; 
    • reação no local de aplicação. 
  • Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam esse medicamento): 
    • celulite (inflamação dos tecidos abaixo da pele); 
    • pneumonia; 
    • herpes simples oral (tipo de erupção com vesículas causada por vírus); herpes-zóster (reativação do vírus da varicela em uma raiz nervosa, provocando dor geralmente intensa e vesículas na pele da região correspondente àquele nervo, popularmente conhecido como “cobreiro”); 
    • dor na região da barriga; 
    • ulcerações na boca (aftas); gastrite;
    • erupções (nome genérico para lesões de pele, geralmente avermelhadas); coceira; urticária (erupção cutânea, com coceira, caracterizada por placas salientes);
    • dor de cabeça; tonturas;
    • aumento de enzimas do fígado; aumento da pressão sanguínea; leucopenia e neutropenia (redução dos glóbulos brancos no sangue); 
    • aumento de colesterol; aumento de peso;
    • edema periférico;
    • reações alérgicas; tosse; falta de ar;
    • conjuntivite;
    • hipofibrinogenemia (redução nos níveis de fibrinogênio, o que pode diminuir a coagulação e ocasionar sangramentos).
  • Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam esse medicamento):
    • diverticulite (inflamação do intestino delgado ou grosso);
    • estomatite (aftas); úlcera gástrica;
    • aumento da bilirrubina total (pigmento produzido pelo fígado a partir da hemoglobina e que pode se acumular em casos de lesão do próprio fígado ou das vias biliares por onde é eliminado); aumento de triglicérides (tipo de gordura dosada no sangue);
    • nefrotilíase (condição na qual um ou mais cálculos estão presentes na pélvis ou nos cálices do rim ou no ureter);
    • hipotireoidismo (diminuição da função da tireoide).
  • Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam esse medicamento):
    • anafilaxia (fatal);
    • síndrome de Stevens-Johnson (tipo de reação alérgica, com descamação da pele e mucosas e formação de bolhas);
    • lesão no fígado induzida por medicamento; hepatite;
    • icterícia (aspecto amarelado de pele, mucosas e/ou olhos por causa de níveis elevados de bilirrubina no sangue). 
  • Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam esse medicamento): insuficiência hepática.


Vacinas podem ser tomadas?

As chamadas vacinas vivas e/ou vivas atenuadas* (catapora, tuberculose, herpes, dengue, rubéola, caxumba, varíola, sarampo, pólio e febre amarela) não devem ser administradas a pacientes que estão em tratamento com Tocilizumabe, embora não existem dados sobre a transmissão secundária de infecções de pessoas que receberam vacinas vivas para pacientes em tratamento. Recomenda-se que todos os pacientes, particularmente pacientes pediátricos e idosos, se possível, sejam vacinados de acordo com as recomendações atuais, antes do início do tratamento. O intervalo de administração entre vacinas vivas e a terapia com Tocilizumabe deve estar de acordo com as recomendações de vacinação relativas a agentes que alteram a função do sistema imunológico (conhecidos como imunossupressores).


* As vacinas atenuadas contêm agentes infecciosos vivos, mas extremamente enfraquecidos.



Resumo a partir da bula de Actemra®SC (Tocilizumabe), da Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A., disponível na página Consultas da Anvisa: http://consultas.anvisa.gov.br. Acesso: 05/11/2020.



Referência
SAAD, Carla Gonçalves Schahin et al. Imunobiológicos. In: Livro da Sociedade Brasileira de Reumatologia. Barueri (SP): Manole, 2019, p. 725-733.