Rituximabe (RTX) é um anticorpo produzido fora do corpo e que se liga a receptores nos linfócitos B, levando à destruição dessas células. O crescimento anormal desses linfócitos B é responsável por doenças neoplásicas, como linfoma e leucemia, e por doenças autoimunes, como a Artrite Reumatoide e algumas vasculites.
O medicamento do qual RTX faz parte é um medicamento imunobiólogico e está indicado, pela ANVISA, para o tratamento de:
- Artrite Reumatoide: em combinação com metotrexato, RTX está indicado para o tratamento de pacientes adultos com a doença ativa que tiveram resposta inadequada ou intolerância a uma ou mais terapias de inibição do fator de necrose tumoral (anti-TNF).
- Vasculites: em combinação com corticosteroides, RTX é indicado para o tratamento das seguintes vasculites ativas graves: granulomatose com poliangiite (ou granulomatose de Wegener) e poliangiite microscópica.
- Pênfigo vulgar.
- Linfoma não Hodgkin: pacientes com linfoma não Hodgkin de células B, baixo grau ou folicular, CD20 positivo, recidivado ou resistente à quimioterapia; pacientes com linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo, em combinação à quimioterapia CHOP; pacientes com linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo, não tratados previamente, em combinação com quimioterapia; pacientes com linfoma folicular, como tratamento de manutenção, após resposta à terapia de indução.
- Leucemia linfoide crônica: em combinação com quimioterapia, é indicado para o tratamento de pacientes com leucemia linfoide crônica não tratados previamente e com recaída/refratária ao tratamento.
Por outro lado, o medicamento não é indicado para :
- pessoas com reação alérgica grave ao fármaco, a algum outro componente do produto (citrato de sódio, polissorbato 80, cloreto de sódio, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água para injetáveis) ou a qualquer proteína de origem de roedores. Reações alérgicas graves costumam ser placas avermelhadas na pele e sensação intensa de coceira e inchaço no rosto, lábios, boca ou garganta que causa dificuldade de engolir ou respirar.
- pacientes com linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica, com infecções ativas e graves ou que estejam com a imunidade gravemente comprometida.
- pacientes com Artrite Reumatoide, granulomatose com poliangiite, poliangiite microscópica e pênfigo vulgar, com infecções ativas e graves, que estejam com a imunidade gravemente comprometida ou que apresentem insuficiência cardíaca grave ou doença cardíaca não controlada grave.
Já é sabido que pacientes em uso de imunobiológicos apresentam maior risco de infecções graves, particularmente no primeiro ano de tratamento, se comparados com pacientes recebendo medicamentos sDMARD convencionais. Os elementos-chave relacionados ao maior risco de infecção são: idade maior que 60 anos, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), insuficiência renal crônica, infecções graves prévias, uso de corticoides (o uso maior ou igual a 7,5mg de prednisona, por exemplo, aumenta o risco em 2,3 vezes).
O risco de reativação de Hepatite B, por exemplo, é significativamente aumentado com o uso de Rituximabe. A terapia antiviral prévia para hepatite parece reduzir esse risco e tornou-se determinante para certos pacientes (Saad et al, 2019, p. 725-726). Assim sendo, é importante atentar-se para as advertências e recomendações a seguir, assim como para as possíveis reações adversas decorrentes do uso do medicamento.
Advertências e recomendações
1. O tratamento com RTX não deve ser iniciado em pacientes com infecções graves ativas, por isso é importante avisar o(a) médico(a), antes de iniciar ou durante o tratamento, caso o(a) paciente apresente sintomas que possam sugerir infecção, como febre, calafrios, mal-estar intenso ou tosse prolongada. Informe ao(à) médico(a) se houver alguma infecção ativa ou infecção recorrente crônica.
2. RTX raramente pode causar uma infecção no cérebro séria chamada leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP), que pode ser fatal. Os sinais de LEMP incluem confusão, perda de memória, problemas de pensamento, perda de equilíbrio, mudança na maneira de andar ou falar, diminuição de força ou fraqueza em um dos lados do corpo, visão turva ou perda de visão. Se o(a) paciente apresentar algum desses sintomas, o(a) médico(a) deverá ser avisado(a) imediatamente.
3. O(A) médico(a) deverá ser informado previamente caso o(a) paciente tenha ou teve hepatite B. O tratamento com RTX não deve ser iniciado se o(a) paciente estiver com hepatite em atividade.
4. O(A) médico(a) deverá ser informado previamente caso o(a) paciente tenha alguma doença do coração, como angina (dor no peito), batimentos anormais do coração, insuficiência cardíaca ou se teve infarto do miocárdio.
5. Deverá ser também informado caso o(a) paciente esteja usando remédios para controlar a pressão arterial, pois RTX pode causar diminuição da pressão durante a infusão do medicamento. É possível que o(a) médico(a) peça a suspensão do uso desses medicamentos pelo menos 12 horas antes da administração de RTX.
6. O(A) médico(a) deverá ser informado previamente caso o(a) paciente tenha alguma doença pulmonar, pois a chance de ter problemas respiratórios durante a administração de RTX pode ser maior.
7. O(A) médico(a) poderá recomendar tratamento preventivo para a síndrome de lise tumoral (alterações decorrentes da destruição tumoral).
8. O(A) médico(a) poderá solicitar monitoramento da contagem de células sanguíneas pois, durante o tratamento, o(a) paciente poderá apresentar alterações no exame de sangue, como diminuição de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas (células que auxiliam na coagulação). Essas alterações costumam ser passageiras e o(a) médico(a) acompanhará os resultados. Pode ser necessário realizar exames sanguíneos regularmente para controle dessas alterações.
9. RTX não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica, por isso, o(a) médico(a) deve ser informado sobre a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou no prazo de 12 meses depois do término. A paciente deve utilizar métodos contraceptivos eficazes antes de receber o medicamento, durante o tratamento e por 12 meses após seu término.
10. Não se sabe se RTX administrado à mãe passa para o leite materno, mas como a IgG (principal anticorpo que combate doenças) da mãe passa para o leite, RTX não deve ser administrado durante a amamentação e por 12 meses após o término do tratamento.
11. A segurança e a eficácia de RTX em pacientes entre 2 e 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas em outras indicações além de granulomatose com poliangiite e de poliangiite microscópica ativas e graves. Foi observada uma pequena quantidade de casos espontâneos e na literatura de hipogamaglobulinemia em pacientes pediátricos, em alguns casos graves e com necessidade de terapia de reposição de imunoglobulina de longo prazo. São desconhecidas as consequências da depleção de células B de longo prazo nesses pacientes.
12. Algumas vacinas não devem ser tomadas e outras podem ter a eficácia prejudicada pela ação de RTX, portanto, o(a) médico(a) deve ser avisado sobre o histórico de vacinações do(a) paciente ou caso necessite de vacinação antes ou durante o tratamento.
Possíveis reações adversas
1. Reações adversas ao medicamento relatadas em estudos clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização em pacientes com Artrite Reumatoide.
- Infecções e infestações
- Muito comum: infecção do trato respiratório superior; infecções do trato urinário.
- Comum: bronquite, sinusite, gastroenterite, pé-de-atleta,
- Muito rara: leucoencefalopatia multifocal progressiva (infecção causada por vírus); reativação de hepatite B.
- Distúrbios do sangue e do sistema linfático
- Comum: neutropenia (redução de um dos tipos de glóbulos brancos no sangue, os neutrófilos. Se a redução for grave, há aumento no risco e na gravidade de infecções).
- Rara: neutropenia tardia.
- Muito rara: reação semelhante à doença do soro (reação imunológica de hipersensibilidade).
- Distúrbios cardíacos
- Rara: angina pectoris (dor no peito), fibrilação atrial, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio;
- Muito rara: flutter atrial (distúrbio do ritmo cardíaco).
- Distúrbios do sistema imunológico/Distúrbios gerais e condições no local de administração
- Muito comum: reações relacionadas à infusão, tais como hipertensão (pressão alta), náusea, erupção cutânea, pirexia (febre), prurido/coceira, urticária (irritações de pele), irritação na garganta, rubor quente, hipotensão (pressão baixa), rinite, tremores, taquicardia, fadiga, dor orofaríngea, edema periférico (inchaço), eritema (vermelhidão).
- Incomum: reações relacionadas à infusão, tais como edema generalizado, broncoespasmo (contração da musculatura dos brônquios, o que leva à dificuldade de respirar), sibilo (chiado), inchaço na laringe, inchaço angioneurótico, prurido generalizado, anafilaxia, reação anafilactoide (reação alérgica).
- Distúrbios do metabolismo e da nutrição
- Comum: hipercolesterolemia (colesterol alto).
- Distúrbios do sistema nervoso
- Muito comum: cefaleia (dor de cabeça)
- Comum: parestesia (sensibilidade alterada de uma região do corpo, geralmente com formigamento ou dormência), enxaqueca, tontura, ciática (dor que irradia ao longo do nervo ciático).
- Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo
- Comum: alopecia (calvície, perda de cabelo)
- Muito rara: necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson.
- Distúrbios psiquiátricos
- Comum: depressão, ansiedade.
- Distúrbios gastrintestinais
- Comum: dispepsia/má digestão, diarreia, refluxo gastresofágico, úlcera oral, dor abdominal superior.
- Distúrbios musculoesqueléticos
- Comum: artralgia/dor musculoesquelética, Osteoartrite (doença degenerativa das articulações), Bursite (inflamação das articulações).
- Investigações
- Muito comum: níveis reduzidos de IgM, ou seja, perda de proteína (imunoglobulina M) que protege as pessoas contra infecções.
- Comum: níveis reduzidos de IgG, isto é, perda de proteína (imunoglobulina G) que protege as pessoas contra infecções.
2. Reações adversas ao medicamento que ocorreram em mais de 5% em pacientes que receberam RTX para terapia de indução de remissão de granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica
- Distúrbios do sangue e do sistema linfático
- trombocitopenia (redução de plaquetas no sangue) - 7% dos pacientes
- Distúrbios gastrintestinais
- diarreia - 18% dos pacientes
- dispepsia (dificuldade na digestão) - 6% dos pacientes
- constipação (prisão de ventre) - 5% dos pacientes
- Distúrbios gerais e condições no local de administração
- edema periférico - 16% dos pacientes
- Distúrbios do sistema imunológico
- síndrome de liberação de citocinas - 5% dos pacientes
- Infecções e infestações
- infecção do trato urinário - 7% dos pacientes
- bronquite - 5% dos pacientes
- herpes zoster - 5% dos pacientes
- nasofaringite (infecção no nariz e na garganta) - 5% dos pacientes
- Investigações
- hemoglobina reduzida - 6% dos pacientes
- Distúrbios do metabolismo e da nutrição
- hipercalemia (alto nível de potássio no sangue) - 5% dos pacientes
- Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
- espasmos musculares (contração involuntária) - 18% dos pacientes
- artralgia - 15% dos pacientes
- dor nas costas - 10% dos pacientes
- fraqueza muscular - 5% dos pacientes
- dor musculoesquelética - 5% dos pacientes
- dor nas extremidades - 5% dos pacientes
- Distúrbios do sistema nervoso
- tontura - 10% dos pacientes
- tremores - 10% dos pacientes
- Distúrbios psiquiátricos
- insônia - 14% dos pacientes
- Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
- tosse - 12% dos pacientes
- dispneia (falta de ar) - 11% dos pacientes
- epistaxe (sangramento pelo nariz) - 11% dos pacientes
- congestão nasal - 6% dos pacientes
- Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo
- acne - 7% dos pacientes
- Distúrbios vasculares
- hipertensão (pressão alta) - 12% dos pacientes
- rubor - 5% dos pacientes
3. Reações adversas ao medicamento que ocorreram em mais de 5% em pacientes que receberam RTX para terapia de manutenção de granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica:
- Infecções e infestações
- bronquite - 14% dos pacientes
- rinite - 5% dos pacientes
- Distúrbios gerais e condições no local de administração
- febre - 9% dos pacientes
- sintoma semelhante à influenza (gripe) - 5% dos pacientes
- edema periférico - 5% dos pacientes
- Distúrbios gastrintestinais
- diarreia - 7% dos pacientes
- Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
- falta de ar - 9% dos pacientes
- Lesões, envenenamento e complicações de procedimentos
- reações relacionadas à infusão - 12% dos pacientes
Obs: consulte a Bula de MabThera®SC (Rituximabe) para informações e reações adversas observadas em pacientes com linfoma não Hodgkin, leucemia linfoide crônica e com pênfigo vulgar.
Interações com outros medicamentos
O(A) médico(a) deverá ser informado previamente sobre outros medicamentos que o(a) paciente esteja tomando. Isso é importante, visto que o uso de mais de um medicamento ao mesmo tempo poderá reforçar ou diminuir os efeitos dos medicamentos.
A coadministração com fludarabina ou ciclofosfamida não mostrou ter efeito sobre a ação de RTX (e vice-versa) pacientes com Leucemia linfoide crônica.
Também o metotrexato não tem efeito sobre a ação de RTX em pacientes com Artrite Reumatoide.
Resumo a partir da bula de MabThera® (Rituximabe), da Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A., disponível na página Consultas da Anvisa: http://consultas.anvisa.gov.br. Acesso: 05/11/2020.
Referência
SAAD, Carla Gonçalves Schahin et al. Imunobiológicos. In: Livro da Sociedade Brasileira de Reumatologia. Barueri (SP): Manole, 2019, p. 725-733.
